Похідні фенотіазину: класифікація, застосування, побічні ефекти

Похідні фенотіазину – одна з найважливіших груп лікарських засобів в сучасній фармакології, застосовувана в терапії психічних розладів та інших патологій. Відкриття нейролептичного і антипсихотичної ефектів було зроблено випадково, при розробці протиалергічних препаратів. Крім основних властивостей, для них характерний широкий спектр дії на організм людини, який в більшій мірі залежить від хімічної структури з’єднань.

Загальний опис

Похідні фенотіазину є основними представниками сучасних нейролептичних засобів. Фенотіазін, з якого синтезуються речовини даної фармакологічної групи, раніше застосовувався в медицині в якості антигельмінтного і антисептичного препарату, але в даний час він втратив своє значення. Зараз він використовується в сільському господарстві як інсектицидну і протигельмінтний засіб. Це речовина не має ні психотичними, ні нейротропними властивостями.

У 1945 р. французькими дослідниками було встановлено, що при введенні в його формулу N-диалкиламиноалкильных радикалів можна отримати з’єднання з нейролептичної активності.

Узагальнено хімічну структуру нейролептичних похідних можна представити в наступному вигляді:

Фармакологічну дію

Серед препаратів-похідних фенотіазину отримані ліки, що володіють таким ефектом:

• антигістамінний;
• спазмолітичний;
• антипсихотичний;
• седативний;
• антидепресивний;
• гіпотермічний (зниження температури тіла);
• антиаритмічний;
• судинорозширювальний;
• протиблювотний;
• посилення активності інших коштів: знеболюючих, протисудомних і снодійних препаратів.

Завдяки м’якому характеру седативного впливу такі ліки отримали назву транквілізаторів (від лат. tran-quillns – тихий, спокійний). З розробкою засобів цієї групи у лікарів з’явилася можливість втручатися в психічні процеси людини. Основний механізм їх дії полягає у блокуванні впливу адреналіну на ретикулярну формацію головного мозку. У цьому процесі задіяна система гіпофіз – кора наднирників.

Першим препаратом, який отримав широке поширення, став “Аміназин”. Через 10 років після його отримання ним користувалися вже близько 50 мільйонів осіб. Всього було синтезовано близько 5000 похідних фенотіазину. З них у терапевтичній практиці активно використовується близько сорока.

Область застосування нейролептиків – похідних фенотіазину

Препарати нейролептичного дії застосовують при наступних захворюваннях:

• Психічні розлади: шизофренія; неврастенія; марення, галюцинації; неврози; безсоння; тривожність і страх; емоційна напруженість; підвищена збудливість; біла гарячка та інші.
• Порушення вестибулярного апарату.
• Хірургія: у вигляді комбінованої загальної анестезії.

У деяких препаратів більше виражено власне нейролептична властивість, а інші є активними антипсихотичними засобами. Похідні фенотіазину аліфатичного та пиперазинового ряду поєднують антипсихотическую активність (усунення марення, автоматизмів) та седативний ефект.

Фізико-хімічні властивості

Основними властивостями даних сполук є:

• Зовнішній вигляд – кристалічні порошки білого кольору (деякі з кремовим відтінком, без запаху.
• Гігроскопічність (поглинають вологу з повітря).
• Хороша розчинність в воді, спиртах, хлороформі. З’єднання не розчиняються в ефірі і бензолі.
• Швидка окислюваність. При цьому може отщепляться радикал, утворюються сульфоксиди, азотна кислота та інші речовини. Процес прискорюється під дією світла. У хімії для окислення цих сполук використовують сірчану кислоту, бромат калію або йодат, бромну воду, перекис водню, хлорамін та інші реактиви.
• Продукти окиснення похідних добре розчиняються в органічних розчинниках. Вони пофарбовані в яскраві кольори (червоно-рожевий, жовто-рожевий, бузковий). Ця властивість використовується для виявлення і кількісної оцінки препаратів фенотіазину, а також їх метаболітів у різних біологічних рідинах.
• Прояв основних властивостей. При реакції з кислотами вони утворюють солі, які володіють такими ж властивостями розчинності.
• На світлі ці речовини та їх розчини можуть набувати рожевого забарвлення.

Похідні фенотіазину не зустрічаються в природі. Їх отримують синтетичним шляхом з допомогою екстрагування органічними розчинниками з лужних водних розчинів. Лікарські засоби зберігають у сухому, захищеному від світла місці, щільно укупоренными (для захисту від окислення).

Фармакокінетика

Нейролептики, похідні фенотіазину, всмоктуються в кров в основному в кишечнику. Так як вони володіють гідрофобним характером, то це сприяє їх взаємодії з білками. Переважно вони локалізуються в головному мозку, печінці та нирках.

Виведення препаратів-похідних фенотіазину відбувається з сечею і частково з калом. У сечі вони виявляються в основному у вигляді метаболітів, яких може бути декілька десятків видів при прийомі ліків. Біологічна трансформація даних речовин в організмі людини відбувається за такими основними реакцій:

• окислення, освіта сульфоксидов, сульфонов;
• деметилювання;
• ароматичне гідроксилювання.

Токсикологія

Як і в інших психотропних лікарських засобів, побічна та токсична дія проявляється і в похідних фенотіазину. У токсикологічної хімії описано велику кількість отруєнь, які часто відбуваються при поєднанні з іншими препаратами, антибіотиками, інсуліном, барбітуратами та іншими). Прийом цих засобів у великих дозах може привести до летального результату.

Ці речовини здатні накопичуватися в організмі людини. Терапевтичні дози виводяться повільно (так, “Аміназин” у дозі 50 мг/добу. виводиться протягом 3 тижнів). Характер отруєння препаратами з похідними фенотіазину залежить від віку, статі, дози і не має специфічних симптомів. Після смерті ці сполуки та їхні метаболіти здатні зберігатися в тілі людини протягом 3 місяців. Діагностика госпіталізованих хворих проводиться за допомогою дослідження сечі і крові.

Кількісне визначення похідних здійснюється декількома методами:

• кислотно-основне титрування;
• цериметрия (окисно-відновне титрування за допомогою церію);
• спектрофотометричний спосіб (використовується для аналізу ліків заводського виробництва);
• метод К’єльдаля;
• йодометрия;
• фотоколориметрический спосіб;
• гравіметрія;
• непряме комплексонометричне титрування.

Класифікація

За характером вираженої фармакологічної дії виділяють 2 основні групи цих ліків:

• 10-алкіл-похідні (нейролептичний, седативний і протиалергічний ефект);
• 10-ацил-похідні (застосовуються при терапії серцево-судинних захворювань).

До алкіл-похідних фенотіазину відносять “Промазин”, “Прометазин”, “Хлорпромазин”, “Левомепромазин”, “Трифлуоперазин”. У них в положенні 10 (див. структурну схему вище) знаходиться липофильная група з третинним азотом. До ацил-похідним засобів зараховують “Морацизин”, “Етацизин”, які містять карбоксильную групу в структурі активних молекул.

Існує також інша класифікація – за характером радикалів у атомів азоту. Порівняльна характеристика дії похідних фенотіазину та їх розподіл за цією ознакою наведено в таблиці нижче.

Серед препаратів нового покоління можна виділити наступні:

• антидепресанти (“Фторацизин”);
• засоби, які розширюють коронарні судини (“Нонахлазін”);
• антиаритмічні ліки (“Етацизин”, “Етмозин”);
• протиблювотні (“Тиэтилперазин”).

Аліфатичні похідні

До аліфатичних похідним фенотіазину відносять такі препарати, як:

• Хлорпромазину гідрохлорид (торгові назви – “Ларгактил”, “Аміназин”, “Плегомазин”).
• Левомепромазин (“Метотримепразин”, “Тізерцин”, “Нозинан”).
• Алимемазин (“Терален”, “Тералиджен”).
• Піпортіл (“Пипотиазин”).
• Пропазин (“Промазин”).

Одним з найбільш широко застосовуються препаратів цієї групи є “Хлорпромазин”. Він надає наступну дію:

• антипсихотична (знижує марення, галюцинації у хворих на шизофренію, зменшує агресивність);
• седативний (усунення афекту, зменшення рухової активності, зняття гострих психозів);
• снодійне (у великих дозах);
• анксіолітичну (зниження страху, тривожності, напруженості);
• протиблювотний (іноді застосовується для усунення важкої блювоти);
• протиалергічну (блокування гістамінових рецепторів);
• міорелаксуючу (розслаблення м’язів);
• гіпотермічну (зниження температури тіла за рахунок придушення центру терморегуляції в гіпоталамусі);
• посилення наркозу, снодійних та інших препаратів, що пригнічують ЦНС.

Пиперазинового похідні

До пиперазиновым похідним фенотіазину відносяться:

• Метеразін.
• Прохлорперазин.
• Флуфеназина гідрохлорид (“Фторфеназін”, “Флуфеназин”, “Модитен”).
• Эталеразин.
• Тіопроперазін.
• Флуфеназин-деканоат (“Модитен-депо”).
• Мажептіл.
• Трифлуоперазина гідрохлорид (“Тріфтазін”, “Стелазин”).
• Перфеназин.
• Метофеназат (“Френолон”).

Ці препарати виявляють більшу активність в якості антипсихотичних засобів, але і викликають більш виражені побічні ефекти (екстрапірамідні розлади). Найменша кількість таких ускладнень у Френолона.

Типовим нейролептиком з групи похідних фенотіазину є Трифлуоперазин. Він надає більш активну дію при лікуванні психозів, ніж Хлорпромазин. Седативна та адреноблокуючу дію знижено. Перфеназин і Трифлуоперазин часто використовують як ефективний протиблювотний засіб при захворюваннях, викликаних радіоактивним опроміненням. Модитен-депо характеризується більш тривалим дією, ніж інші препарати цієї групи (лікувальний ефект триває протягом 1-2 тижнів).

Пиперединовые похідні

Група пиперединовых похідних фенотіазину включає наступні лікарські засоби:

• Тіоридазин (“Сонапакс”).
• Перициазин (“Неулептил”).
• Пипотиазин (“Піпортіл”).
• Меллерил.
• Тиодазин.

Ці ліки менш активні і мають менше побічних наслідків. Вони надають хороший седативний ефект без сонливості. У зв’язку з більшою безпекою їх часто призначають хворим в літньому віці. Однак при прийомі у великих дозах вони можуть виникнути кардіотоксичні ефекти і руйнування сітківки ока. Пипотиазин чинить тривалу дію протягом місяця, тому його застосовують при лікуванні важких психічних розладів у амбулаторних умовах.

Протипоказання і передозування

Протипоказання щодо застосування типових нейролептиків кожної з трьох груп, зазначених вище, наведені в таблиці:

Побічні ефекти

Більшість нейролептиків на основі фенотіазину є «типовими» за характером побічних наслідків, тобто викликають екстрапірамідальні розлади (ознаки паркінсонізму):

• підвищений м’язовий тонус;
• тремор;
• рухова загальмованість (уповільнення активних рухів);
• маскоподібне обличчя, рідкісне моргання;
• застигання в одній позі і інші симптоми, поступово наростаючі.

Прийом антипсихотичних засобів з групи похідних фенотіазину призводить до появи таких найбільш поширених побічних ефектів:

• дезорієнтація в просторі;
• алергічні реакції на шкірі та слизових, пігментація, чутливість до сонячних променів;
• порушення менструального циклу;
• галакторея (патологічне виділення молока з молочних залоз, не пов’язане з грудним годуванням);
• спастичні скорочення м’язів обличчя і шиї;
• імпотенція;
• збільшення грудних залоз;
• гіпертермія;
• зниження артеріального тиску і його коливання;
• рухове занепокоєння, непосидючість;
• тахікардія;
• сонливість;
• зниження вироблення слинних і травних залоз, відчуття сухості у роті;
• погіршання моторики травного тракту;
• гемолітична анемія;
• затримка сечовипускання.

Багато з цих препаратів при тривалому прийомі викликають ефект звикання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Обмеження щодо спільного прийому похідних фенотіазину пов’язані з явищами, до яких призводить передозування, і побічними ефектами. Не рекомендується поєднувати їх з наступними речовинами:

• алкоголь (посилення седативних властивостей);
• ліки, що знижують артеріальний тиск, при гіпертонічній хворобі, бета-адреноблокатори (розвиток ортостатичної гіпотензії);
• “Бромкриптин” (зростання концентрації пролактину в крові, що призводить до гормональних порушень);
• ліки, що пригнічують ЦНС (протисудорожні, наркотичні знеболюючі, барбітурати, снодійні) – виникнення важких депресивних станів і інших психічних розладів;
• препарати для лікування гіпертиреозу (підвищеної секреції щитовидної залози) і засоби, що містять літій, так як це збільшує ймовірність прояву екстрапірамідальних порушень і підсилює їх тяжкість;
• антикоагулянти (розвиток агранулоцитозу, клінічно проявляється у вигляді частих інфекційних захворювань, виразкових уражень слизових оболонок; його ускладнення – токсичний гепатит, пневмонія, некротична ентеропатія).

Більш докладно дані про показання, протипоказання і побічні ефекти можна дізнатися в інструкціях до даних лікарських препаратів.